iGEM:多年來的變化與挑戰

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iGEM 著名圖標,取自官方網站

這篇文章由我的好友—陽明大學醫學系 105 級蔡尚叡學長,以及因為參與 iGEM 競賽而認識的長庚大學生物醫學系陳恩浩學長(長庚 iGEM 團隊創始人)授權我使用文字資料(前者的文章刊於 Connectome 網站上然尚叡學長授權與我使用,後者則是近三個月前,因為籌辦陽明 iGEM 十年特展而提供給我的原創、未刊載於任何他處之文章);加上我— 2017 年陽明 iGEM 團隊隊長的刪改、修訂、補述與整理,建構成這篇完整文章,也盼望拙作對有志了解 iGEM 的朋友有助。

 

iGEM( International Genetically Engineered Machines competition),直譯全名為「國際基因工程生物機械競賽」,屬於與生物學新興領域—合成生物學,密切相關的一項大學生國際性競賽。其宗旨為鼓勵學生運用正向工程(Forward Engineering)思維,將當前對生物系統的各項知識,化為主動建構的理論基礎與邏輯規則,通過乾式實驗的數據模擬與濕式實驗的實際操作,著手建造自然界從未存在過的嶄新生物系統(Biological System);且輔以人類實踐(Human Practice)的過程,跨出埋頭苦幹的實驗室,進一步建立科學與社會的溝通橋樑,對於教育、產業、法規與大眾傳播皆有幫助。

 

iGEM 起源於 2003 年,麻省理工學院( Massachusetts Institute of Technology) 系統生物學課程的一份課堂演練,旨在透過基因工程的理性設計,使改造後的細菌隨時間經過而明暗閃爍,得以紀錄與觀察基因表現。2004 年 iGEM 於美國本土五所知名大學(註一)的參與下正式開辦,當時,“i” 之全寫為 inter-collegiate,意為「大學之間的」;在各隊執行自行設計的短期計畫以後,編寫各隊專屬的 wiki 格式隊伍網頁、呈現其研究計畫構思與結果,並於當年 11 月初,在 MIT 舉辦公開發表競賽( iGEM 大會稱之為“ Giant Jamboree”),此參賽模式自 2004 年起,即被往後歷屆 iGEM 不斷重複(直到參賽人數漸增、競賽地點更改,這點後段會提及)。

 

至 2005 年,Nature Biotechnology 以專文報導這項成果,使得 2006 年之後推廣至全世界,當年共有 32 所大學報名參加。自此,才更改 “i” 為“international “之意,並沿用至今。幾年之後,則因為參賽隊伍數目日漸增加,iGEM 大會決定於 2011 年將賽制更動為兩階段選拔,並分劃三大地區( 亞洲、美洲、歐洲) 進行地區初選競賽。2012 年更進一步將美洲區劃分為美東與美西兩區,並將南美洲獨立為一區,形成五大區並立的初選模式,約三分之一的中選隊伍可晉級世界決賽。

 

iGEM 競賽的參賽成員預設為大學部學生,但也開放部分名額(需佔全隊人數三分之一以下)的研究所學生參與組隊。整體趨勢為一般大學部三到四年級學生組隊參加,而台灣各隊伍的成員年級則多為大一、大二學生,對於實驗操作、規劃與設計仍為新手階段,卻也有更多彈性與空間,吸收知識與成長,恣意發揮想像、也有相對更多課餘時間能投入其中。

 

比賽當中,用以建構生物系統時,所用到的生物元件( Biological Parts,註二)可由各隊自行籌措,亦可使用iGEM官方提供的生物元件包( DNA Kit of Parts; Distribution Kits);但其最大的特色是標準化每一段 DNA 序列之間鏈接的序列 ─ 此種鏈接規則為 iGEM 創辦人之一 Tom Knight 透過電腦程式篩選各種限制酶所設計出;特徵是:不管執行幾步驟、或是從頭端或從尾端接入,拼裝成的總體生物元件 DNA 序列,依然只存在著其於最頭端與最尾端的固定限制酶切位。

 

又因為此制度實乃 iGEM 主辦方,為了避免各隊伍持有之生物元件的智財權利爭執、擁有資源與財力不對等、以及為推展學術競賽動能,而特別採用的開放原始碼( Open Source Model) 模式。因此,為維持原始碼資料庫的流通,iGEM 官方採取近似於「創用 CC( Creative Commons)」的策略,強制所有參賽隊伍在建構其生物系統時,所新增與組裝的生物元件,皆須於 Parts Registry 網站中登錄,並於隊伍專屬 wiki 格式網頁編輯終了之前,將各生物元件之實體 DNA 克隆( Clone) 至指定質體上,寄發至位於麻省理工學院的 BioBrick Foundation 總部存放。

 

競賽內容方面,則由 iGEM 主辦方,按照專注的應用領域與問題本質,分為以下八大類組( Tracks,註三),供各隊報名時選擇;各類組的優勝者將會於第二階段世界賽( World Championship) 統一頒發,名額歷年來多約一至兩隊:

創新應用( New Application)

食物與能源( Food/Energy)

健康與醫藥( Health/Medicine)

環境( Environment)

工藝與製造( Manufacturing)

軟體工具( Software Tools)

基礎進展( Foundational Advance)

資訊處理( Information Processing)

國內最早參加的大學為國立陽明大學(亦為兩位共同作者的母校),自 2007 年起參賽,參賽至今總共於 iGEM 競賽拿下一次環境類組世界冠軍、全球前六名、亞洲第三名以及8金2銀1銅的佳績。而國立交通大學慈濟大學亦從 2009 年起加入組隊行列;國立台灣大學也於 2012 年組隊參賽,加入與各國好手切磋交流的行列,讓台灣地區的合成生物學競賽社群變得更加多元,有更多共同合作、成長跟學習的機會。

 

對外而言,iGEM 在台灣各隊大學生之間的橫向連結與對外窗口於近年來愈加頻繁,從 Facebook 等相關資訊交換社團的成立、全台灣iGEM 隊伍實體聚會( Taiwan iGEM meet-up)與邀請亞太地區 iGEM 隊伍交流的盛大會議,到各參賽隊伍的 Facebook 粉絲專頁、醫學生研究獨立組織「醫學生研究通訊」與生物科學研究社群「The Investigator Taiwan」的相關報導,已漸漸加深大學生對於 iGEM 此競賽的認知與合成生物學的概念。

 

對內而言,iGEM 對於大學生的衝擊在於能有機會獨立擬定研究計畫並規劃執行之,至少據個人所知,歷年陽明大學 iGEM 團隊與今年台灣大學 iGEM 隊伍皆採自由腦力激盪( Brainstorming) 後的多階段題目篩選,以決定各隊伍的年度計畫。並且,所有實驗皆交由學生主導規劃,帶隊老師則從旁指導並給予意見。

 

此舉與一般實驗室經驗的差異在於:學生能夠且必須面對科學與科技研究題目設定時的各項因素,如:理論背景探索、題目創新度、實驗技術可行性與預算管理、團隊合作與意見整合、執行進度管理、對外呈現技巧…等,皆是身為一個大學生、甚至是對於研究生們,難能可貴的經驗。其促使學生與真實世界科學研究之運作模式格外貼近,其程度之大,面向體會之廣,甚至可稱為提供了參賽學生體驗「職業快轉( Career Fast-forward)」的契機(註三),對於往後科學生涯規劃無不有很大影響(此部分可參考陽明 iGEM 團隊 Facebook 專頁於幾個月前,一系列採訪歷屆陽明  的文章,他們分享許多在 iGEM 結束之後,他們的生涯規劃出現哪些轉變)。

 

不少創新、經典的題目也多為後人津津樂道,這些想法或許稱不上能為科學界帶來多大的進步,但後輩如我審視之,仍是相當驚艷當年的創意。舉來來說,iGEM team MIT 2006 設計出能散發出水果香味的細菌,iGEM team KIT-Kyoto 2010 則提出可表現多種顏色、極具生物藝術創作之輔助的 “E.coli Pen“。這些經典也在今年被收入至今年的幽默笑話中,若對該兩屆題目有些了解,不免莞爾一笑,也凸顯部分參賽者的想法。

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取材自 Facebook Page “IGEM memes“。

iGEM 所處在的合成生物學領域背景,更是大開一般具生物背景學生們眼界的良好契機!若你剛好正在尋索「iGEM 究竟能帶給你什麼」的深層答案,那麼,下面這段由尚叡學長撰寫的介紹也絕不會讓你失望的:「舉凡對於各種生物傳統分子生物學找出的生化迴路( Circuits) 與回饋機制的檢驗與再拼裝、由主動建造的過程當中,了解生物系統與生命現象運轉之各項基本設計要件與限制性、思考仿造 IT 產業進行的生物元件標準化,與提倡開放原始碼的背後原因、拓展自己對於生命形式與生命概念的想像,甚至是與當前跨領域藝術的生物美學( BioArt; Bio-aesthetics) 產生碰撞等,都是大學生從 iGEM 中收穫滿滿的可能途徑。」

 

iGEM 競賽自 2004 年開始的十年後,也陸續出現許多有趣的變化,這些變化也帶來更多隊伍的競逐與協作,以及新科技、新技術所帶來的好玩挑戰,以下部分則由恩浩學長分享他的所見,以及參雜吾人的整理與補述。

 

2014 年開始,iGEM 大會將原本的區域賽各大洲選拔再晉級世界賽的賽制改為只有最後在波士頓的競賽(Jamboree)。參加的隊伍從2006年的32隊十年後擴張至2017年的339隊,競賽場地也由麻省理工學院轉移至海恩斯國際會議中心( Hynes International Center)。因此,iGEM 競賽會場就成了一個國際大集會——齊聚了來自幾千名來自世界各地的熱血年輕人,場面十分壯觀。在幾天的賽期,每天有無數隊伍在不同的會議廳同時呈現各自的成果,並且隨時都可以跟任何一個團隊交流。

 

由於隊伍的增加,競賽類組分得更加細膩,增加到了14個,分別為:

標準類組( Standard Tracks):

醫療檢測( Diagnostics)

能源( Energy)

環境( Environment)

食物與營養( Food & Nutrition)

基礎進展( Foundational Advance)

資訊處理( Information Processing)

工藝與製造( Manufacturing)

創新應用( New Application)

疾病治療( Therapeutics)

高中組( High School)

特別類組( Special Tracks):

藝術及設計( Art & Design)

硬體( Hardware)

測量( Measurement)

軟體工具( Software Tools)

 

從2014年台灣開始有更多團隊投入 iGEM 競賽:2014年有台北美國學校( TAS)、明道中學;2015年有長庚大學、師大附中;2016年有國立成功大學、國立清華大學;2017年有國立中正大學、中山醫學大學-國立中興大學聯合隊伍與台中一中;明年則預計有政大附中、薇閣中學和中興大學三支隊伍接力參與。目前台灣有多達十一支 iGEM 團隊(若計入今年未參與競賽的臺大與慈濟隊伍,則有十三支),確實讓台灣的區域交流會更加精彩,而更多台灣的同學有機會參與 iGEM,了解合成生物學,透過國際交流增廣見聞、了解他人的研究創意跟想法。

 

若要從 iGEM 競賽看待國際合作與全球研究趨勢,又能怎麼切入呢?2015 年開始,iGEM 將不同團隊間的合作( Collaborations )作為競賽其中一個重要的評量標準。此舉激勵了大量團隊間的聯繫與合作——更多團隊願意主動地互相協助,不受地域的限制。雖然沒有了 2014 年以其的各大洲選拔賽,但各地都會在舉辦最後在波士頓的競賽(Giant Jamboree)前的暑假舉辦各種交流會,除了達到交流目的,也可以提前熱身。

 

這個slideshow需要JavaScript。

從 2008 年與 2016 年的兩張團隊合作關係網路圖的比較,不難看出:整個 iGEM 社群的發展與連結愈加龐大,甚至將來某日很有機會在工作或研究場合,遇到曾經參與競賽的 iGEMers,足以分享彼此當年的參賽心得,以及整場競賽所帶來的生涯影響。

 

此外,iGEM 大會也會給予賽後回饋 (Feedback),寄發到每支隊伍的成員們的信箱,得以透過這些評審給予的回饋,了解哪些地方做得不錯、哪些地方又足以檢討。詢問尚叡學長後,也證實這項回饋制度是近年來才有的、伴隨科技發達,讓參賽團隊更了解自己的優勢與弱點,方便來年參賽時改善,爭取更好成績、更完整的研究成果和實驗設計。

 

總結來說,iGEM 更可說是全球研究趨勢的縮影,參與 iGEM 的同學很快就能感受到當前合成生物學的前沿技術進展,並直接使用這些工具。包括了最新的基因組裝方法學(Gene Assembly Method)、DNA合成技術(DNA synthesis)、基因編輯技術(Gene-editing Technologies)、微流體(Microfluidics)和 3D 列印技術等等。舉例來說,早在2015年就已經有22隊使用 CRISPR/Cas9 基因編輯技術來完成自己的作品,而2016年更接近一半的團隊使用了 CRISPR/Cas9 基因編輯技術,充分體現了目前全球的研究趨勢。而從2015年因基因合成技術的進展及廠商贊助,大量的團隊得以使用DNA合成技術直接生成所需的特殊DNA,而非用傳統的基因克隆(Cloning)來完成作品。

 

到了吾人親自參與的這屆( 2017 年)競賽,賽況更加風起雲湧,人們討論競賽結束之後的可能,包含對於職業生涯選擇的影響、性別和科學的關聯;基礎科學研究( Foundational Research )依舊是大賽常勝軍,新穎、前端的技術如  CRISPR/Cas13a 等(註五)用於競賽;電腦與資訊科學逐漸成為題目重要一環,不再像過去單純著重濕式實驗,而是有更多學門的整合與團隊構成,讓競賽更有可看性、題目亦更多元與完整。

 

以下僅列出今年度( 2017) 前五名晉級決賽的大學生( Undergrad  )與研究生( Overgrad )隊伍(已扣除高中隊伍的 Grand Prize 得主—台北美國學校 TAS),可以看看他們的題目如何選定、架構與應用:

 

Vilnius-Lithuania:名次為 Grand Prize Winner,偏向基礎科學研究,重新設計合成與複製的框架,讓單質體與多質體的系統,於研究進行上可以更精確、簡潔,功能更強大。

William and Mary:名次為 1st Runner Up,偏向基礎科學研究,使用 pdt 系統,預測性地控制其遺傳迴路( Genetic Circuits  )的時序動態( Temporal Dynamics),進而控制整個動力學系統

Heidelberg:名次為 2nd Runner Up,應用 Convolutional Neural Networks( 卷積神經網路)於其題目—加速生物分子的演化與定向選擇,並開發相關輔助軟體 DeeProtein 輔助題目。雖然 Machine Learning( 機器學習)的技術近幾年常見於各隊伍題目,但這大概是第一次應用 Deep Learning( 深度學習)並獲得大獎的隊伍。

TUDelft:名次為 Grand Prize Winner,一支參賽多年的強大荷蘭隊伍,應用 CRISPR/Cas13a 技術於乳品病原體檢測。

Munich:名次為 1st Runner Up,應用 CRISPR/Cas13a 技術,能及時檢驗病原體(包括病毒和細菌),並設計出價格可負擔、方便攜帶的檢測儀器。

 

iGEM 的創辦人—Randy Rettberg 在 2015 年閉幕演講時,展示了一張說明合成生物學領域正在增長的示意圖,隨之而起的生技新創也因此帶來更多相關的就業機會。但他卻說未來的我們將不只是就業,而是創造新公司、新就業機會的一群人。iGEM這14年來約2000個作品中,有一些作品確實體現了商業價值。這些有潛力的點子在 iGEM 結束後被當年的隊員持續開發,團隊最終成為了新創公司。這裡舉出一些因執行 iGEM project,最後產生的新創實例:

Ginkgo Bioworks:位於波士頓,一家運用自動化系統設計能生產有經濟價值酵素微生物的新創公司。

Benchling:位於三藩市,產品為DNA設計工具及實驗紀錄的雲端平台。

Bluepha:位於北京,利用合成生物學設計微生物製造工廠(他們的知乎專欄可以參考)。

FRED Sense:位於英國,利用合成生物學開發偵測水源污染的微生物感測器。

Eligo Bioscience:位於巴黎,利用合成生物學設計微生物製造工廠。

Lab Genius:位於倫敦,開發基因合成技術發現新的生物分子平台

PVP Biologics:位於聖地亞哥,實驗室位於西雅圖,開發治療乳糜瀉 (Celiac Disease) 合成蛋白藥物,已獲得日本武田藥廠( Takeda) 投資3千五百萬美元

Unibiome:位於巴黎,開發新發酵用益生菌菌種。

 

除了將競賽結果轉變為商業價值,以下提到的兩家公司,則是在 Nature 採訪〈Therapeutic developments: Masters of medicine〉提到的、運用合成生物學的新創公司,儘管與 iGEM 競賽關聯不大,但亦可讓讀者諸君了解合成生物學所能帶來的實際益處跟價值:

Antheia:位於加州帕奧圖羅的合成生物學公司,利用基因工程過的酵母,生產鴉片類藥物。

Synlogic:位於麻州劍橋的合成生物學新藥公司,致力於設計攜帶特殊基因迴路的有益微生物,作為某種生物機器、可不斷釋放的活體藥物,達到治療效果,並設法解決傳統藥物可能遇到的問題。

 

最終,我與兩位學長皆試圖透過這些文字和資料,呈現整個合成生物學競賽一路發展來的脈絡。每支隊伍都有自己的故事,不論曾經經歷了什麼,都肯定是難忘的回憶與深刻的影響;或許是因而投入基礎科學研究,或許是發覺自己不喜歡濕式實驗而改做乾式實驗、臨床研究,或許轉往其他非生醫領域探索,或許是在國際學術交流場合受到啟發而矢志出國進修,也或許只是單純完成學業、在某個時刻回首這段瘋狂的回憶。

 

因為相信這些故事的美好與殘酷,我們盼望記錄下來,盼望給予某些指引以應對不確定的、愈加複雜的年代。

 

最後的最後,縱使我在這年遇到很多不愉快、無奈和憤怒的瑣事,我依然相當鼓勵人們參與競賽,透過更完整、安排妥當的計畫,體驗科學、體驗團隊、體驗合作、體驗設計、體驗團隊,也體驗自己的極限與他者的人性。2018 年的賽事也剩不到一年,萬聖節前夕的盛大交流與創意火花激盪之處,歡迎大家給予自己成長、探索與收穫的可能!

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October 24 – 28, 2018
(Wednesday – Sunday)
Hynes Convention Center
Boston, MA, USA

註一:五所創始學校分別為:Boston University、Caltech、MIT、Princeton University,以及 The University of Texas at Austin。爾後幾年,Boston University、MIT 和 The University of Texas at Austin 幾乎年年參與,另兩所學校則是約兩年至三年才參加一輪競賽。

 

註二:生物系統元件的概念,若放在「基因體序列就是生命的軟體( genome is the software of life)」的概念下考量,便可稱為:「基因組上,具有最小功能性單位的 DNA 序列片段」;其可能是 microRNA、功能基因、 Riboswitch、Ribosome Binding Site( RBS)、Terminator 等。

 

註三:值得一提的是,軟體工具( Software Tools) 組僅需進行部分濕式實驗,作為驗證其軟體或演算法開發之對照。基礎進展( Foundational Advance) 組進展的計畫主題,則從基礎科學觀點出發,改善合成生物學周邊技術,例如質體與 Biobricks 間 ligation,模式生物操作平台( Chassis) 之設立(如微藻、苔癬、酵母菌等,非一般常用之大腸桿菌的生物載體),以及探索其領域的基礎概念,例如:非自然分子生物學、生物加法器、生物電腦、邏輯閘等。資訊處理( Information Processing) 類組之題目,例如:就一個目標明確的建構系統,做出控制良好、且具有合成生物學基礎研究意義的數據測量與整理,iGEM team ETHZ_Basel 2010 即是個有意思的例子,利用螢光誘導與顯微鏡呈現觀察,設計出地球上最小的遙控活體機器人!

 

註四:三位共同筆者曾為各校 iGEM 隊伍的領導人或計畫設計人,對於這項宣稱的真實性極為認同。

 

註五:不過,這也不代表每個使用 CRISPR/Cas13a 等技術的隊伍,都得到很好的名次;今年的 MIT 隊伍也僅得到銅牌而已,說明題目的完整性與實驗結果的充足才是更重要的。

 

註六:相關台灣新聞整理:

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